В 1487 году Колумб познакомился с Беатрис Энрикес де Арана, а 15 августа 1488 года у нее родился сын Фернандо. Однако, в брак с Беатрис Колумб не вступил, что крайне шокировало некоторых биографов великого мореплавателя. Обстоятельства заставили Колумба покинуть свою возлюбленную и новорожденного сына, но он никогда не забывал о ней и дважды, в 1502 и 1505 годах, наказывал своему старшему сыну Диего ни в коем случае не забывать о матери его брата. В жизни самого Колумба любовь к Беатрис оставила глубокий след. Бесспорно, эта дочь кордовского крестьянина была человеком высокой души. Она полюбила обиженного судьбой чужестранца в ту пору, когда он оказался в очень тяжелом положении, она никогда от него ничего не требовала и молча перенесла и сплетни завистников, и упреки своих духовных наставников, которым она, как добрая христианка, должна была исповедоваться в своих грехах. Колумб оценил достоинства своих незаконных родственников, доверял им и на них опирался. Так кузен Беатрис, Диего де Арана был одним из его наиболее верных соратников по первому плаванию, и именно ему Колумб доверил пост коменданта крепости Навидад, первого европейского поселения в Новом Свете.

Колумб в жизни был очень скромным человеком, не пил вина, одевался как простой горожанин - сукно предпочитал бархату и шелку. В ту пору он стал торговать книгами, печатными изданиями, которые тогда называли "тиснеными" книгами. В Испании таких книг было очень мало. Только в 1474 году в Валенсии некто Ламберто Пальмарт открыл первую в стране книгопечатню. В 1476 году примеру Валенсии последовала Барселона, год спустя начали печатать книги в Севилье. Этот город стал центром кастильской полиграфии, выпуская в год книг шесть или семь, причем тираж в двести экземпляров считался огромным.

В начале 1488 года Колумб узнал, что король Жуан послал капитана-донатария азорского острова Тайшейра Фернана Дулмо на поиски таинственного острова Семи городов. Это сообщение о новом предприятии Жуана не могли не взволновать Колумба. Ведь его замысел был ведом Жуану и экспедицию он мог рассматривать как попытку осуществить поиски западного пути в Азию. Жуан на письмо Колумба отозвался быстро. Его ответ был очень любезным, и король приглашал Колумба посетить Лиссабон. Однако, получив это послание, Колумб не помчался в Португалию. Он решил еще раз попытать счастья при дворе королевской четы.

В последующие три года Колумб решил привлечь на свою сторону наиболее влиятельных и богатых особ Испании - герцогов Мединасидонию и Мединасели. Он несколько раз встречался с ними, но те в конце концов решили с этим предприятием не связываться. Лишь в начале 1492 года с окончанием одиннадцатилетней войны и с капитуляцией Гранады, дело Колумба начало сдвигаться с мертвой точки. Колумбу помогли влиятельные царедворцы, среди которых можно упомянуть архиепископа толедского, кардинала Педро Гонсалеса де Мендосу, наставника принца Хуана доминиканца Диего де Десу, Эрнандо Талаверу и камергера короля Фердинанда Хуана Кабреру. 30 апеля 1492 года королевская чета утвердила свидетельство о пожаловании Колумбу титулов Адмирала Моря-Океана и вице-короля всех земель, которые будут им открыты в плавании по названному Морю-Океану. Титулы жаловались навечно "от наследника к наследнику", и одновременно бывший шерстянщик из Генуи возводился в дворянское звание и мог именовать и титуловать себя доном Христофором Колумбом. В тот же день Изабелла и Фердинанд подписали также верительную грамоту, адресованную Великому Хану. Короли извещали могущественного восточного государя, что податель означенной грамоты, благородный муж Христофор Колумб, послан на трех каравеллах в индийские земли для свершения дел, способствующих преумножению славы господней.

В апреле 1492 года никто не предполагал, каким успехом завершится первая экспедиция Колумба, поэтому королевская чета с легким сердцем жаловала иллюзорные титулы Адмирала неведомого Моря-Океана и вице-короля еще не открытых земель. Ни королева, ни король не могли подозревать, что десятые доли доходов и восьмые доли прибылей, гарантированные автору проекта, составят со временем суммы поистине баснословную. Таким образом, в общей сложности правнук Колумба получил бы почти миллиард мараведи, или 10 тонн чистого золота. К счастью для потомков Католических Королей, любые соглашения имели силу, доколе это было угодно их предкам. Капитуляция, подписанная их высочествами, еще при жизни Колумба превратилась в клочок бумаги.

Вся экспедиция стоила примерно 2 миллиона мараведи. Причем кастильская корона вложила в это предприятие всего миллион 140 тысяч мараведи. Полмиллиона внес сам глава проекта. Кошелек его был пуст, но теперь ему открыли кредит прозорливые земляки. Остальную недостающую сумму безвозмездно предоставили власти города Палоса, в котором снаряжалась экспедиция. Палос был невелик - его население не превышало 3-4 тысяч человек, но слава о палосских рыбаках доходила до Лиссабона и Лондона, и, что весьма существенно, эти потомственные мореходы отлично знали воды Атлантики : им доводилось плавать и в Гвинею, и к Канарским и Азорским островам. Одним из наиболее опытных моряков был Мартин Алонсо Пинсон. Он и его младшие братья Висенте Яньес и Франсиско были привлечены к предприятию Колумба, и оказали ему большую помощь.

В Палос Адмирал привез указ королевы и короля об оказании всемерного содействия главе экспедиции, а также за десять дней подобрать три корабля и без промедления укомплектовать их командами. Корабли нашлись, но охотников по доброй воле отправиться в дальнее плавание во главе с неизвестным чужестранцем, не находилось. Положение сдвинулось только тогда, когда Колумбу удалось договориться с Пинсоном. Мартину Алонсо верили, и вскоре в палосскую гавань потянулись добровольцы, желающие принять участие в плавании (однако, истинный маршрут от них скрывался на протяжении всего плавания). К концу июля подготовка к великому плаванию была закончена, экипажи полностью укомплектованы, и ничто больше не задерживало выход флотилии в море. 3 августа 1492 года, в восемь часов утра, от отмели Сальтес корабли направились в море.